Tôn Sách bị ám sát vào năm 200 trong một cuộc đi săn. Lúc sắp ra đi, ông nhận thức được rằng con trai mình vẫn có quá nhỏ để kế vị, vì thế ông giao lại quyền hành cho người em mới 18 tuổi là Tôn Quyền[3][5], mới cho gọi Tôn Quyền đến trối rằng

Tôn Sách qua đời, Tôn Quyền tiếc thương cho cái chết của anh trai đến nỗi không thể ngưng khóc, nhưng rồi theo lời khuyên của Trương Chiêu, ông mới mặc quân phục và đến thăm hỏi các tướng cũ của trưởng huynh. Nhiều thuộc hạ nghĩ rằng Tôn Quyền còn quá bé để kế thừa đại nghiệp và muốn rời đi. Đặc biệt, Lý Túc, người nắm giữ Lư Giang, đã về hàng Tào Tháo. Tôn Quyền viết lá thư cho Tào Tháo kể tội ác của Lý Túc rồi đem quân đánh ông này, lấy lại Lư Giang[7].

Trương Chiêu và Chu Du nhìn ra được tố chất của vị chủ công trẻ tuổi và quyết định tiếp tục theo phù Tôn Quyền. Trương Hoành, người mà Tôn Sách trước đó đã cử đến làm quan ở chỗ Tào Tháo, cũng trở về phục vụ cho Tôn Quyền. (Theo đề nghị của Trương Hoành, Tào Tháo, nhân danh Hán hoàng, phong cho Tôn Quyền làm Thảo Lỗ tướng quân (討虜將軍), một danh hiệu mà nhiều người gọi ông trong một thời gian dài.) Ông kính cẩn vâng theo những lời giáo huấn của mẫu thân là Ngô thị, và cũng rất tin tưởng Trương Chiêu và Trương Hoành về mặt chính trị và Chu Du, Trình Phổ, và Lã Phạm về các vấn đề quân sự. Tôn Quyền cũng tìm kiếm những người trẻ tuổi có tài làm cố vấn cho mình, trong thời gian đó đã kết giao cùng Lỗ Túc và Gia Cát Cẩn, hai người này cũng đóng vai trò quan trọng trong chính quyền về sau. Thêm vào đó, Lục Tốn, Bộ Chất, Cố Ung, Thị Nghi, Nghiêm Tuấn, Từ Hoảng và Chu Hoàn cũng trở thành những người dưới quyền ông. Trải qua nhiều thập kỉ tiếp theo, Tôn Quyền lãnh đạo đất nước bằng việc sáng suốt trong tìm kiếm người tài năng giao phó công việc quan trọng và có những quyết định đúng lúc hợp thời.

Qua nhiều năm, Tôn Quyền chủ yếu quan tâm đến việc bảo vệ lãnh địa trước sự nhòm ngó của các kẻ thù tiềm năng, nhưng ông cũng dần tìm cách quấy rối và làm suy yếu cấp dưới của Lưu Biểu, Hoàng Tổ (người trấn giữa vùng đất trọng yếu đông bắc của Lưu Biểu) – vì cớ Tổ là người đã giết hại cha ông trong chiến trận. Năm 208, ông cuối cùng đã đánh bại và giết được Hoàng Tổ. Không lâu sau đó, Lưu Biểu chết giữa lúc Tào Tháo chuẩn bị nam hạ nhằm tiêu diệt hai kẻ thù là Lưu Biểu và Tôn Quyền[8].